Trugarez deoc'h da vezañ deuet da weladenniñ nature.com. Ar stumm merdeer oc'h arveret en deus ur skoazell CSS bevennet. Evit ar gwellañ evezhiadennoù e kinnigomp deoc'h implijout stumm diwezhañ ar merdeer (pe diweredekaat ar mod kempoellded en Internet Explorer). Ouzhpenn-se, evit ma vo kendalc'het gant ar skoazell, ne vo ket lakaet stiloù na JavaScript war al lec'hienn-mañ.
Ar synton 3-(anthracen-9-yl)-2-cyanoacryloyl cloride 4 a oa bet sintezet hag implijet evit sintezenniñ ur bern kenaozadoù heterosiklek oberiant-kenañ dre e reaktadur gant nukleofiloù nitrogen liesseurt. Struktur pep elfenn heterosiklek sintezet a oa bet termenet a-feson dre implijout an analizoù spektroskopek hag elfennel. Dek eus an trizek elfenn heterosiklek nevez o deus diskouezet un efedusted broudañ a-enep ar bakteri liesmedisin (MRSA). En o zouez, ar c'hevanadoù 6, 7, 10, 13b ha 14 o deus diskouezet an obererezh enepbakteriel uhelañ gant tachennoù harz tost da 4 cm. Koulskoude, studiadennoù stagañ molekulel o deus diskouezet e oa disheñvel an darempredoù liammañ gant ar c'hevanadoù ouzh ar protein liammañ ouzh ar penisilin 2a (PBP2a), ur pal pennañ evit ar resistañs ouzh an MRSA. Lod kenaozadoù evel 7, 10 ha 14 o deus diskouezet un afinite liammañ hag ur stabilded etregwered uheloc'h e lec'h oberiant PBP2a e-keñver al ligand kinazolinon kenkristalizet. Er c'hontrol, ar c'hevanadoù 6 ha 13b o doa skoroù stagañ izeloc'h met diskouez a raent c'hoazh un obererezh enepbakteriel pouezus, gant ar c'hevanaoz 6 o kaout ar gwerzhioù MIC (9,7 μg/100 μL) ha MBC (78,125 μg/100 μL) izelañ. An analizenn stagañ a ziskouezas etregweredoù pennañ, en o zouez al liammañ hidrogen hag ar stagañ π, dreist-holl gant dilerc'hioù evel Lys 273, Lys 316 hag Arg 298, a oa bet anavezet evel etregweredoù gant al ligand kenkristalizet e framm kristal PBP2a. Ret-holl eo an dilerc'hioù-se evit obererezh enzimek PBP2a. An disoc'hoù-se a ziskouez e c'hallfe ar c'hevanadoù sintezet bezañ louzoù enep-MRSA prometet, ar pezh a laka war wel pouez ar c'hevreadur molekulel gant ar bioassayoù evit anavezout kannaded terapeutek efedus.
E-kerzh bloavezhioù kentañ ar c'hantved-mañ e oa bet lakaet ar strivoù enklask dreist-holl war sevel argerzhioù ha doareoù nevez ha simpl evit sintezenn meur a reizhiad heterosiklek nevezus gant obererezh enepmikrobiel en ur implijout dafar loc'hañ aes da gaout.
Ar rannoù akrilonitril a vez sellet outo evel danvezioù loc'hañ pouezus evit sintezenn meur a reizhiad heterosiklek dreistordinal rak kenaozadoù reaktivel-kenañ int. Ouzhpenn-se eo bet implijet kalz an deveradoù 2-cyanoacryloyl cloride er bloavezhioù diwezhañ evit sevel ha sintezenn produioù a bouez bras war dachenn an implijoù farmakologel, evel etreproduioù medisined1,2,3, diaraogeroù enep-VIH, enep-virus, enep-kankr, enep-bakteriel, enep-dic'hortoz hag enep-oksidant ajañsoù4,5,6,7,8,9,10. Nevez zo, efedusted biologel an antrasen hag e deveradoù, en o zouez o perzhioù enepbiotikel, enep-kankr11,12, enepbakteriel13,14,15 hag amprevaned16,17, o deus sachet kalz evezh18,19,20,21. Ar c'hevanadoù enepmikrobiel a endalc'h lodennoù akrilonitril hag antrasen a zo diskouezet e skeudennoù 1 ha 2.
Hervez Aozadur Bed ar Yec'hed (OMS) (2021) eo ar resistañs enepmikrobiel (AMR) ur gwallzarvoud hollek evit ar yec'hed hag an diorren22,23,24,25. Ne c'hell ket ar c'hlañvidi bezañ yac'haet, ar pezh a laka anezho da chom hiroc'h en ospital ha da vezañ ezhomm eus louzoù koshoc'h, hag ivez kresk ar feur mervel hag an dizarbenn. An diouer a enepmikrobiennoù efedus a gas alies da c'hwitadennoù an tretañ evit ar c'hleñvedoù liesseurt, dreist-holl e-pad ar gimioterapiezh hag ar surjianerezhioù bras.
Hervez danevell Aozadur Bed ar Yec'hed 2024 e vez lakaet Staphylococcus aureus (MRSA) hag E. coli a-enep ar metisilin war roll ar patogenoù pennañ. An daou bakteri a zo enep meur a antibiotik, setu perak e vezont kleñvedoù diaes da bareañ ha da reoliñ, hag ezhomm zo da sevel kenaozadoù enepmikrobiel nevez hag efedus evit diskoulmañ ar gudenn-se. An antrasen hag e zeveradoù a zo enepmikrobiennoù anavezet mat hag a c'hell ober war ar bakteri Gram-pozitivel ha Gram-negativel. Pal ar studiadenn-mañ eo sinteziñ un deverad nevez a c'hell stourm ouzh ar patogenoù-se a zo dañjerus evit ar yec'hed.
Aozadur Bed ar Yec'hed (OMS) a embann ez eo kalz patogenoù bakteriel a-enep meur a antibiotik, en o zouez ar Staphylococcus aureus (MRSA) a-enep ar metisilin, un abeg boutin d'ar c'hleñvedoù er gumuniezh hag en endroioù yec'hed. Lavaret e vez e vez gant ar c'hlañvidi gant ar c'hleñvedoù MRSA ur feur mervel a 64% uheloc'h eget ar re gant ar c'hleñvedoù a c'hell bezañ kizidik ouzh ar medisined. Ouzhpenn-se, E. coli a zo ur riskl hollek rak al linenn zifenn diwezhañ a-enep an Enterobacteriaceae (da lâret eo E. coli) a zo enep ar c'harbapenem eo ar c'holistin, met nevez zo ez eus bet danevellet bakteri enep ar c'holistin e meur a vro. 22,23,24,25
Dre-se, hervez Raktres Ober Hollvedel Aozadur Bed ar Yec'hed war ar Rezistañs ouzh an Antimikrobiennoù26, ez eus ezhomm bras da zizoleiñ ha da sintezenn enepmikrobiennoù nevez. Lakaet eo bet war wel galloud bras an antrasen hag an akrilonitril evel danvezioù enepbakteriel27, enepfongek28, enepkankr29 hag enepoksidant30 e meur a bennad embannet. Evit se e c'haller lavaret ez eo an deveradoù-se kannaded mat evit bezañ implijet a-enep ar Staphylococcus aureus (MRSA) resis ouzh ar metisilin.
Ar burutelladennoù lennegezh a-raok o deus broudet ac'hanomp da sintezenniñ deveradoù nevez er c'hlasoù-se. Dre-se e felle d'ar studiadenn-mañ sevel reizhiadoù heterosiklek nevez enno lodennoù antrasen hag akrilonitril, priziañ o efedusted enepmikrobiel hag enepbakteriel, ha studiañ o etregweredoù liammañ a c'hallfe bezañ gant ar protein liammañ ouzh ar penisilin 2a (PBP2a) dre stagañ molekulel. Diazezet war ar studiadennoù kent, ar studiadenn-mañ a gendalc'has gant ar sintezenn, ar priziañ biologel hag an dielfennadur urzhiataerezh eus ar reizhiadoù heterosiklek evit anavezout ajañsoù Staphylococcus aureus (MRSA) enep-ethicillin a-enep ar PBP2a kreñv obererezh31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
Ar c'hlask a-vremañ a denn d'ar sintezenn ha d'ar priziañ enepmikrobiel eus kenaozadoù heterosiklek nevez enno rannoù antrasen hag akrilonitril. 3-(antrasen-9-il)-2-sianoakriloil klorid 4 a oa bet prientet hag implijet evel bloc'h sevel evit sevel reizhiadoù heterosiklek nevez.
Struktur ar c'hevanaoz 4 a oa bet termenet dre implijout roadennoù spektrel. Ar spektrum 1H-NMR a ziskouezas bezañs CH= da 9,26 ppm, ar spektrum IR a ziskouezas bezañs ur strollad karbonil da 1737 cm−1 hag ur strollad siano da 2224 cm−1, hag ar spektrum 13CNMR a gadarnaas ivez ar framm kinniget (gwelet ar pennad arnodiñ).
Sintezenn ar c'hlorid 3-(antrasen-9-il)-2-sianoakriloil 4 a oa bet kaset da benn dre hidrolizenn ar strolladoù aromatek 250, 41, 42, 53 gant un diluz hidroksid sodiom etanolek (10%) evit kaout asidoù 354, 45, 65, a oa bet tretet gant ur c'hlorid dour goude-se ur banne evit reiñ un deverad klorid akriloil 4 gant ur produadur uhel (88,5%), evel m'eo diskouezet e skeudenn 3.
Evit krouiñ kenaozadoù heterosiklek nevez gant an efedusted enepbakteriel gortozet e oa bet kaset da benn ar reaktadur eus ar c'hlorid asil 4 gant dinukleofiloù liesseurt.
Tretet e voe ar c'hlorid asid 4 gant hidrat hidrazin da 0° e-pad un eurvezh. Siwazh, n'eo ket bet tapet ar pirazolon 5. Un deverad akrilamid e oa ar produ hag a oa bet kadarnaet e framm gant roadennoù spektrel. E spektrum IR a ziskoueze bannoù sunadur C=O da 1720 cm−1, C≡N da 2228 cm−1 ha NH da 3424 cm−1. Ar spektrum 1H-NMR a ziskouezas ur sinal singlet eskemm eus ar protonoù olefin hag ar protonoù NH da 9,3 ppm (gwelet ar Rann Arnodel).
Daou mol klorid asid 4 a voe reaktet gant ur mol fenilhidrazin evit kaout an deverad N-fenilakriloilhidrazin 7 gant ur produadur mat (77%) (Skeudenn 5). Kadarnaet e oa bet framm 7 gant roadennoù ar spektroskopiezh isruz, a ziskoueze e oa bet lonket daou strollad C=O e 1691 ha 1671 cm−1, e oa bet lonket ar strollad CN e 2222 cm−1 hag e oa bet lonket ar strollad NH e 3245 cm−1, hag e spektrum 1H-NMR a ziskoueze e oa bet 1H-NMR ar strollad e 1691 ha 18 ppm. Proton NH da 10,88 ppm (gwelet ar pennad arnodiñ).
Er studiadenn-mañ eo bet studiet ar reaktadur etre ar c'hlorid asil 4 gant an 1,3-dinukleofiloù. Tretañ ar c'hlorid asil 4 gant 2-aminopiridin e 1,4-dioksan gant TEA evel diazez e temperadur ar gambr a ginnig un deverad akrilamid 8 (Skeudenn 5), a oa bet anavezet e framm dre roadennoù spektrel. Ar spektroù IR a ziskouezas bannoù sunadur a astenn siano da 2222 cm−1, NH da 3148 cm−1, ha karbonil da 1665 cm−1 ; Ar spektroù NMR 1H a gadarnaas bezañs protonoù olefin da 9,14 ppm (gwelet ar Rann Arnodiñ).
Reaktañ a ra ar c'hevanaoz 4 gant tiourea evit reiñ pirimidintion 9 ; ar c'hevanaoz 4 a reakt gant an tiosemikarbazid evit kaout an deverad tiopirazol 10 (Skeudenn 5). Kadarnaet e oa bet frammoù ar c'hevanadoù 9 ha 10 dre an dielfennadur spektrel hag elfennel (gwelet ar pennad arnodiñ).
Tetrazin-3-thiol 11 a oa bet prientet dre reaktadur ar c'hevanaoz 4 gant tiokarbazid evel un 1,4-dinukleofil (Skeudenn 5), ha kadarnaet e oa bet e framm dre spektroskopiezh hag analizañ elfennoù. Er spektrum isruz e teue al liamm C=N war wel e 1619 cm−1. Er memes koulz, e spektrum 1H-NMR a zalc'he sinaloù liesplakenn protonoù aromatek da 7,78–8,66 ppm ha protonoù SH da 3,31 ppm (gwelet ar Rann Arnodiñ).
Ar c'hlorid akriloil 4 a reakt gant 1,2-diaminobenzen, 2-aminothiofenol, asid antranilek, 1,2-diaminoetan hag etanolamin evel 1,4-dinukleofiloù evit sevel reizhiadoù heterosiklek nevez (13–16).
Kadarnaet e oa bet frammoù ar c'hevanadoù nevez-sintezet-se dre an dielfennadur spektrel hag elfennel (gwelet ar pennad arnodel). An deverad 2-Hidroksifenilakrilamid 17 a oa bet tapet dre reaktadur gant 2-aminofenol evel un dinukleofil (Skeudenn 6), hag e framm a oa bet kadarnaet dre an dielfennadur spektrel hag elfennel. Spektrum isruz ar c'hevanaoz 17 a ziskouezas e oa ar sinaloù C=O ha C≡N war wel e 1681 ha 2226 cm−1, hervez an urzh. E-keit-se, e spektrum 1H-NMR a zalc'he ar sinal singlet eus ar proton olefin da 9,19 ppm, hag ar proton OH a zeuas war wel da 9,82 ppm (gwelet ar pennad arnodiñ).
Reaktadur ar c'hlorur asid 4 gant un nukleofil (da sk., etilamin, 4-toluidin ha 4-metoksanilin) ​​en dioksan evel dizoloer hag en TEA evel katalizator e temperadur ar gambr a ginnigas deveradoù akrilamid kristalin glas 18, 19a ha 19b. Roadennoù elfennel ha spektrel ar c'hevanadoù 18, 19a ha 19b a gadarna frammoù an deveradoù-se (gwelet ar Rann Arnodiñ) (Skeudenn 7).
Goude bezañ skrammet obererezh enepmikrobiel kenaozadoù sintetek liesseurt e oa bet tapet disoc'hoù disheñvel evel m'eo diskouezet e taolenn 1 ha skeudenn 8 (gwelet restr ar skeudennoù). An holl genaozadoù amprouet o deus diskouezet liveoù disheñvel a harz a-enep ar bakteri Gram-pozitivel MRSA, tra ma tiskoueze ar bakteri Gram-negativel Escherichia coli ur resistañs klok ouzh an holl genaozadoù. Ar c'hevanadoù amprouiñ a c'haller rannañ e teir rummad diouzh treuzkiz ar rann harz a-enep ar MRSA. Ar rummad kentañ a oa an hini oberiantañ hag ennañ e oa pemp elfenn (6, 7, 10, 13b ha 14). Tost da 4 cm e oa treuzkiz takad harz ar c'hevanadoù-se ; ar c'hevanadoù oberiantañ er rummad-se a oa ar c'hevanadoù 6 ha 13b. An eil rummad a oa oberiant a-walc'h hag a oa ennañ pemp elfenn all (11, 13a, 15, 18 ha 19a). Takad harz ar c'hevanadoù-se a oa etre 3,3 ha 3,65 cm, gant ar c'hevanaoz 11 o tiskouez ar rann harz brasañ a 3,65 ± 0,1 cm. War un dro e oa er strollad diwezhañ tri elfenn (8, 17 ha 19b) gant an obererezh enepmikrobiel izelañ (nebeutoc'h eget 3 cm). Ar skeudenn 9 a ziskouez dasparzh ar c'hornioù harz disheñvel.
Enklaskoù all war obererezh enepmikrobiel ar c'hevanadoù amprouet a oa ret termeniñ ar MIC hag ar MBC evit pep kenaoz. Un tamm disheñvel e oa an disoc'hoù (evel m'eo diskouezet e taolennoù 2, 3 ha skeudenn 10 (gwelet restr ar skeudennoù)), gant ar c'hevanadoù 7, 11, 13a ha 15 o vezañ adrummet evel ar c'hevanadoù gwellañ war a seblant. Ar memes talvoudoù MIC ha MBC izelañ o doa (39,06 μg/100 μL). Daoust ma oa izeloc'h talvoudoù MIC (9,7 μg/100 μL) gant ar c'hevanadoù 7 ha 8, e oa uheloc'h o talvoudoù MBC (78,125 μg/100 μL). Dre-se e oant bet sellet outo evel gwanoc'h eget ar c'hevanadoù meneget a-raok. Koulskoude, ar c'hwec'h elfenn-se a oa ar re efedusañ eus ar re a oa bet amprouet, dre ma oa o ferzhioù MBC dindan 100 μg/100 μL.
Nebeutoc'h oberiant e oa ar c'hevanadoù (10, 14, 18 ha 19b) e-keñver ar c'hevreadoù all amprouet dre ma oa o ferzhioù MBC etre 156 ha 312 μg/100 μL. War un dro, ar c'hevanadoù (8, 17 ha 19a) a oa ar re nebeutañ prometet dre ma oa ar gwerzhioù MBC uhelañ ganto (625, 625 ha 1250 μg/100 μL, hervez an urzh).
Erfin, hervez al liveoù gouzañv diskouezet e taolenn 3, e c'haller rannañ ar c'hevanadoù amprouet e div rummad diouzh o doare ober : kenaozadoù gant efed bakterilazh (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) ha kenaozadoù gant efed enepbakteriel (6, 13b, 19b, 1914a). En o zouez e vez gwelloc'h ar c'hevanadoù 7, 11, 13a ha 15, a ziskouez un obererezh lazhañ en ur feur izel-kenañ (39,06 μg/100 μL).
Dek eus an trizek elfenn bet amprouet o deus diskouezet galloud a-enep ar Staphylococcus aureus (MRSA) enep d'an antibiotikoù. Dre-se e vez kinniget ober muioc'h a skrammañ gant patogenoù resisoc'h ouzh an antibiotikoù (dreist-holl digenvez lec'hel a zalc'h bakteri Gram-pozitivel ha Gram-negativel patogen) ha goell patogen, hag ivez testiñ sitotoksik pep elfenn evit priziañ e surentez.
Studioù stagañ molekulel a oa bet kaset da benn evit priziañ barregezh ar c'hevanadoù sintezet evel harperien ar protein 2a liammet ouzh ar penisilin (PBP2a) e Staphylococcus aureus (MRSA) resis ouzh ar metisilin. PBP2a zo un enzim pennañ a gemer perzh e biosintez ar pared kelligoù bakteriel, ha harzañ an enzim-se a skoilh stummañ ar pared kelligel, ar pezh a gas a-benn ar fin d'al lizis bakteriel ha d'ar marv kelligel1. An disoc'hoù stagañ a zo meneget e taolenn 4 ha deskrivet en un doare resisoc'h er restr roadennoù ouzhpenn, hag an disoc'hoù a ziskouez e oa bet diskouezet gant meur a elfenn un darempred liammañ kreñv ouzh PBP2a, dreist-holl restachoù al lec'hioù oberiant pennañ evel Lys 273, Lys 316, hag Arg 298. An etregweredoù, en o zouez al liammañ hidrogen hag ar stagañ π, a oa heñvel-tre ouzh re ligand quinazolinone kenkristalizet (CCL), ar pezh a ziskouez galloud ar c'hevanadoù-se evel harzoù kreñv.
Ar roadennoù stagañ molekulel, asambles gant arventennoù urzhiataerezh all, a ziskouezas kreñv e oa harz PBP2a an argerzh pennañ karget eus obererezh enepbakteriel ar c'hevanadoù-se. Ar skoroù stagañ hag ar gwerzhioù diforc'h karrez keitat gwrizienn (RMSD) o deus diskouezet muioc'h c'hoazh an darempred liammañ hag ar stabilded, o skoazellañ an hipotezenn-mañ. Evel m'eo diskouezet e taolenn 4, tra ma tiskoueze meur a elfenn un darempred liammañ mat, lod elfennoù (da sk. 7, 9, 10 ha 14) o doa skoroù stagañ uheloc'h eget al ligand kenkristalizet, ar pezh a ziskouez e c'hallfent kaout etregweredoù kreñvoc'h gant dilerc'hioù al lec'h oberiant eus PBP2a. Koulskoude, ar c'hevanadoù biooberiantañ 6 ha 13b o deus diskouezet skoroù stagañ un tamm izeloc'h (-5,98 ha -5,63, hervez an urzh) e-keñver al ligandoù all. Kement-se a ziskouez e c'haller implijout ar skoroù stagañ evit rakwelet an darempred liammañ, met faktoroù all (da sk., stabilded al ligand hag an etregweredoù molekulel en endro biologel) a c'hoari ur roll pennañ ivez evit termeniñ an obererezh enepbakteriel. Da skouer, talvoudoù RMSD an holl elfennoù sintezet a oa dindan 2 Å, ar pezh a gadarna eo kempoell o savlec'hioù stagañ gant stumm liammañ al ligand kenkristalizet, ar pezh a skoazell muioc'h c'hoazh o c'halloud evel harperien PBP2a kreñv.
Daoust ma kinnig ar skoroù stagañ hag ar gwerzhioù RMS prederioù talvoudus, n'eo ket sklaer bepred ar c'heñveriañ etre an disoc'hoù stagañ-se hag an obererezh enepmikrobiel d'ar c'hentañ sell. Daoust ma vez skoret kreñv an harz PBP2a evel un elfenn bennañ a levezon an obererezh enepmikrobiel, meur a ziforc'h a ziskouez e c'hoari perzhioù biologel all ur roll pouezus ivez. Ar c'hevreadoù 6 ha 13b o deus diskouezet an obererezh enepmikrobiel uhelañ, gant un treuzkiz takad harz a 4 cm hag ar gwerzhioù MIC (9,7 μg/100 μL) ha MBC (78,125 μg/100 μL) izelañ, daoust d'o skoroù stagañ izelañ e-keñver ar c'hevreadoù 7, 90, 13b, 14. An harz PBP2a a gemer perzh en obererezh enepmikrobiel, faktoroù evel an dizoloadenn, ar biodisponibilite hag an dinamik etregweredoù en endro bakteriel a levezon ivez an obererezh hollek. Ar skeudenn 11 a ziskouez o emzalc'hioù stagañ, ar pezh a ziskouez e c'hall an daou elfenn, zoken gant skoroù liammañ izel a-walc'h, etreober gant dilerc'hioù pennañ PBP2a, ar pezh a c'hallfe stabilaat ar c'hemplezh harzañ. Gant-se e vez lakaet war wel e vez roet titouroù pouezus war an harz PBP2a gant an ensoc'hañ molekulel, met ret eo kemer e kont faktoroù biologel all evit kompren mat efedoù enepmikrobiel ar c'hevanadoù-se.
Gant framm kristal PBP2a (PDB ID: 4CJN) e voe savet kartennoù etregweredoù 2D ha 3D ar c'hevanadoù oberiantañ 6 ha 13b staget ouzh ar protein 2a liammet ouzh ar penisilin (PBP2a) eus Staphylococcus aureus (MRSA) resis ouzh ar metisilin. Ar c'hartennoù-se a geñver patromoù etregweredoù ar c'hevanadoù-se gant al ligand quinazolinone kenkristalizet adstaget (CCL), o lakaat war wel etregweredoù pennañ evel al liammoù hidrogen, ar stagañ π hag an etregweredoù ionek.
Ur patrom heñvel a oa bet gwelet evit ar c'hevanaoz 7, a ziskoueze ur skor stagañ uhel a-walc'h (-6,32) hag un treuzkiz takad harzañ heñvel (3,9 cm) ouzh ar c'hevanaoz 10. Koulskoude, e MIC (39,08 μg/100 μL) hag e MBC (39,06 μg/100 μL) a oa kalz uheloc'h, ar pezh a ziskoueze e oa ret dezhañ diskouez kresk uheloc'h efed enepbakteriel. Kement-se a laka da soñjal, daoust ma oa bet diskouezet gant ar c'hevanaoz 7 un afinitez stagañ kreñv e-kerzh ar studiadennoù stagañ, e c'hallfe faktoroù evel ar biodisponibilite, an adtapout kelligel pe perzhioù fizikokimiek all bevenniñ e efedusted biologel. Daoust ma tiskoueze ar c'hevanaoz 7 perzhioù bakterilazh e oa nebeutoc'h efedus evit harzañ kresk ar bakteri e-keñver ar c'hevanaoz 6 ha 13b.
Ar c'hevanaoz 10 a ziskouezas un diforc'h brasoc'h gant ar skor docking uhelañ (-6,40), ar pezh a ziskouez un afinitez stagañ kreñv ouzh PBP2a. Koulskoude e oa keñverius e dreuzkiz tachenn harz (3,9 cm) ouzh ar c'hevanaoz 7, hag e MBC (312 μg/100 μL) a oa kalz uheloc'h eget ar c'hevanaoz 6, 7 ha 13b, ar pezh a ziskouez un obererezh bakterizidel gwanoc'h. Kement-se a ziskouez e oa ar c'hevanaoz 10 nebeutoc'h efedus evit lazhañ an MRSA, daoust d'ar rakweledennoù mat, abalamour da faktoroù bevennet all evel an dizoloadenn, ar stabilded pe an treuzdougen fall eus ar grogenn bakteriel. An disoc'hoù-se a skoazell ar gompren e c'hoari an harz PBP2a ur roll pennañ en obererezh enepbakteriel, met ne zispleg ket penn-da-benn an diforc'hioù en obererezh biologel a vez gwelet e-touez ar c'hevanadoù amprouiñ. An diforc'hioù-se a ziskouez ez eus ezhomm eus muioc'h a zielfennadurioù arnodel ha priziadennoù biologel fonnus evit displegañ penn-da-benn ar mekanikoù enepbakteriel a zo e-barzh.
An disoc'hoù stagañ molekulel e taolenn 4 hag ar restr roadennoù ouzhpenn a laka war wel an darempred kemplezh etre ar skoroù stagañ hag an obererezh enepmikrobiel. Daoust ma vez skoroù stagañ izeloc'h gant ar c'hevanadoù 6 ha 13b eget gant ar c'hevanadoù 7, 9, 10 ha 14, e tiskouezont an obererezh enepmikrobiel uhelañ. O c'hartennoù etregwered (diskouezet e skeudenn 11) a ziskouez, daoust d'o skoroù liammañ izelañ, e krouont c'hoazh liammoù hidrogen pouezus hag etregweredoù π-stacking gant restachoù pennañ PBP2a a c'hell stabilaat ar c'hemplezh enzim-harzher en un doare biologel talvoudus. Daoust d'ar skoroù stagañ izel a-walc'h a 6 ha 13b, o obererezh enepmikrobiel kreñvaet a ziskouez e ranker kemer e kont perzhioù all evel an dizoloadenn, ar stabilded hag an degemer kelligel asambles gant ar roadennoù stagañ pa vez priziet ar galloud harz. Gant-se e vez lakaet war wel pouez kendeuziñ ar studiadennoù stagañ gant an dielfennadur enepmikrobiel arnodel evit priziañ gant resisted galloudoù terapeutek ar c'hevanadoù nevez.
An disoc'hoù-se a laka war wel, daoust ma'z eo an ensoc'hañ molekulel un ostilh galloudus evit rakwelet an afinitez liammañ hag anavezout mekanikoù a c'hallfe bezañ evit an harz, ne zlefe ket bezañ fiziet ennañ hepken evit termeniñ an efedusted enepmikrobiel. Ar roadennoù molekulel a ziskouez eo harz PBP2a un elfenn bennañ a levezon an obererezh enepmikrobiel, met ar c'hemmoù en obererezh biologel a ziskouez e ranker gwellaat perzhioù fizikokimiek ha farmakokinetek all evit gwellaat an efedusted terapeutek. Studioù da zont a zlefe bezañ lakaet war-sav evit gwellaat framm kimiek ar c'hevanadoù 7 ha 10 evit gwellaat ar biodisponibilite hag an adkempenn kelligel, o vezañ sur e vo troet an etregweredoù stagañ kreñv en obererezh enepmikrobiel gwirion. Studioù all, en o zouez bioassays ouzhpenn hag analizañ darempredoù framm-obererezh (SAR), a vo pouezus evit kompren gwelloc'h penaos e ya en-dro ar c'hevanadoù-se evel harperien PBP2a ha sevel produioù enepmikrobiel efedusoc'h.
Ar c'hevanadoù sintezet diwar 3-(antracen-9-il)-2-cyanoacryloyl cloride 4 a ziskouezas liveoù disheñvel a obererezh enepmikrobiel, gant meur a genaozad o tiskouez un harz pouezus ouzh ar Staphylococcus aureus (MRSA) resis ouzh ar metisilin. An analizenn etre ar framm hag an obererezh (SAR) a ziskouezas perzhioù frammadurel pennañ a zo diazez efedusted enepmikrobiel ar c'hevanadoù-se.
Bezañs ar strolladoù akrilonitril hag antrasen a ziskouezas bezañ pouezus evit gwellaat an obererezh enepmikrobiel. Ret eo kaout ar strollad nitril reaktivel-kenañ en akrilonitril evit aesaat an etregweredoù gant proteinoù ar bakteri, o kemer perzh evel-se e perzhioù enepmikrobiel ar c'hevanaoz. Ar c'hevanadoù a endalc'h akrilonitril hag antrasen a ziskoueze bepred efedoù enepmikrobiel kreñvoc'h. Aromatekelezh ar strollad antrasen a stabilaas muioc'h c'hoazh ar c'hevanadoù-se, ar pezh a c'hallfe kreñvaat o obererezh biologel.
Gant lakaat e pleustr ar c'helc'hioù heterosiklek e oa bet gwellaet kalz efedusted enepbakteriel meur a zeverad. Dreist-holl, an deverad benzotiazol 13b hag an deverad akrilhidrazid 6 o deus diskouezet an obererezh enepbakteriel uhelañ gant ur rann harz a war-dro 4 cm. An deveradoù heterosiklek-se o deus diskouezet efedoù biologel pouezusoc'h, ar pezh a ziskouez e c'hoari ar framm heterosiklek ur perzh pennañ en efedoù enepbakteriel. Evel-se ivez, ar pirimidinethion er c'hevanaoz 9, an tiopirazol er c'hevanaoz 10, hag ar walenn tetrazin er c'hevanaoz 11 o deus kemeret perzh e perzhioù enepbakteriel ar c'hevanaoz, ar pezh a lakaas war wel muioc'h c'hoazh pouez ar c'hemmoù heterosiklek.
E-touez ar c'hevanadoù sintezet e oa 6 ha 13b a-bouez evit o obererezhioù enepbakteriel dreistordinal. Ar c'hementad harz izelañ (MIC) eus ar c'hevanaoz 6 a oa 9,7 μg/100 μL, hag ar c'hementad bakterilazh izelañ (MBC) a oa 78,125 μg/100 μL, ar pezh a laka war wel e c'halloud dreistordinal da skarzhañ ar Staphylococcus aureus (MRSA) resis ouzh ar metisilin. Heñvel, ar c'hevanaoz 13b en doa ur rann harz a 4 cm ha talvoudoù MIC ha MBC izel, ar pezh a gadarna e obererezh enepbakteriel kreñv. An disoc'hoù-se a laka war wel perzh pennañ ar strolladoù fonksionel akrilohidrazid ha benzotiazol evit termeniñ bioefedusted ar c'hevanadoù-se.
Er c'hontrol, ar c'hevanadoù 7, 10 ha 14 o deus diskouezet un obererezh enepbakteriel etre gant tachennoù harz etre 3,65 ha 3,9 cm. Ret e oa d'ar c'hevanadoù-se kaout muioc'h a zarempredoù evit lazhañ ar bakteri penn-da-benn, evel m'eo diskouezet gant o ferzhioù MIC ha MBC uhel a-walc'h. Daoust ma oa ar c'hevanadoù-se nebeutoc'h oberiant eget ar c'hevanadoù 6 ha 13b e tiskouezent c'hoazh ur galloud enepbakteriel pouezus, ar pezh a laka da soñjal e kemer perzh enkorfadur lodennoù akrilonitril hag antrasen er walenn heterosiklek en o efed enepbakteriel.
Doareoù obererezh disheñvel a zo gant ar c'hevanadoù, lod anezho o tiskouez perzhioù bakterilazh ha lod all o tiskouez efedoù bakteriostatek. Ar c'hevanadoù 7, 11, 13a ha 15 a zo bakterilazh ha ret eo dezho bezañ izeloc'h evit lazhañ ar bakteri penn-da-benn. Er c'hontrol, ar c'hevanadoù 6, 13b ha 14 a zo bakteriostatek ha gallout a reont harzañ kresk ar bakteri e kementadoù izelañ, met ezhomm zo eus kementadoù uheloc'h evit lazhañ ar bakteri penn-da-benn.
Dre vras, an analizenn darempredoù framm-obererezh a laka war wel pouez lakaat e pleustr lodennoù akrilonitril hag antrasen ha frammoù heterosiklek evit tizhout un obererezh enepbakteriel pouezus. An disoc'hoù-se a ziskouez e c'hallfe an optimizadur eus an elfennoù frammadurel-se hag an ergerzhadenn eus kemmoù all evit gwellaat an dizoloadenn hag an treuzdougen dre ar membranenn kas da ziorren louzoù enep-MRSA efedusoc'h.
An holl reagentoù ha dizoloerien a voe puraet ha sec'het dre argerzhioù skoueriek (El Gomhouria, Egipt). Termenet e oa bet ar poentoù teuziñ dre implijout un dafar poentoù teuziñ elektronek GallenKamp ha danevellet int hep reizhañ. Enrollet e oa bet spektroù isruz (IR) (cm⁻1) e Departamant ar Gimiezh, e Fakultez ar Skiantoù, e Skol-veur Ain Shams, en ur implijout pelletoù bromur potasiom (KBr) war ur spektrometr FTIR Thermo Electron Nicolet iS10 (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, SUA).
Spektrumoù NMR 1H a oa bet tapet da 300 MHz dre implijout ur spektrometr NMR GEMINI (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, SUA) hag ur spektrometr NMR BRUKER 300 MHz (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.). Implijet e oa bet an tetrametilsilan (TMS) evel ur standard diabarzh gant dimetilsulfoksid deuteret (DMSO-d₆). Muzulioù NMR a oa bet graet e Fakultez ar Skiantoù, Skol-veur Kaero, Giza, Egipt. An analizañ elfennoù (CHN) a oa bet graet gant un analizer elfennel Perkin-Elmer 2400 hag an disoc'hoù bet tapet a glot mat gant ar gwerzhioù jedet.
Ur meskaj asid 3 (5 mmol) ha klorid tionil (5 ml) a voe tommet en ur banne dour da 65 °C e-pad 4 eurvezh. Tennet e voe ar c'hlorid thionil dreist dre strilhadur dindan gwask izelaet. Dastumet e voe ar solid ruz a zeuas war wel hag implijet hep puraat muioc'h. Poent teuziñ : 200-202 °C, produadur : 88,5 %. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.26 (s, 1H, CH=), 7.27-8.57 (m, 9H, heteroaromatization). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115,11 (C≡N), 124,82–130,53 (CH antrasen), 155,34, 114,93 (CH=C–C=O), 162,22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291.73111. Anavezer. Jedet evit C18H10ClNO (291,73): C, 74,11; H, 3,46; N, 4,80. Kavet : C, 74,41 ; H, 3,34; N, 4,66%.
Da 0°C e voe teuzet 4 (2 mmol, 0,7 g) e dioksan hep dour (20 ml) hag ouzhpennet e voe hidrazin hidrat (2 mmol, 0,16 ml, 80%) tamm-ha-tamm ha mesket e-pad 1 eurvezh. Dastumet e voe ar solud strinket dre silañ hag adkristalizet diwar etanol evit kaout ar c'hevanaoz 6.
Kristalennoù glas, poent teuziñ 190-192°C, a brodu 69,36% ; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.3 (br s, H, NH, eskemm), 7.69-8.51 (m, 18H, heteroaromatek), 9.16 (s, 1H, CH=), 8.54 (s, 1H, CH=); Talvoud jedet evit C33H21N3O (475,53) : C, 83,35 ; H, 4,45; N, 8,84. Kavet : C, 84,01 ; H, 4,38; N, 8,05%.
Dizoloit 4 (2 mmol, 0,7 g) e 20 ml a zisoc'h dioksan hep dour (ennañ un nebeud takennoù trietilamin), ouzhpennit fenilhidrazin/2-aminopiridin (2 mmol) ha meskit da wrez ar gambr e-pad 1 ha 2 eurvezh, hervez an urzh. Skuilhit ar meskaj e-barzh skorn pe dour ha trenkañ gant trenk klorhidrek diluet. Silañ ar solut disrannet ha adkristaliñ diouzh an etanol evit kaout 7 hag adkristaliñ diwar ar benzen evit kaout 8.
Kristalloù glas, poent teuziñ 160-162°C, a brodu 77% ; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH, eskemm), 9.15 (s, 1H, CH=), 8.81 (s, 1H, CH=), 6.78-8.58 (m, 23H, heteromatek); Talvoud jedet evit C42H26N4O2 (618,68) : C, 81,54 ; H, 4,24; N, 9,06. Kavet : C, 81,96 ; H, 3,91; N, 8,91%.
4 (2 mmol, 0,7 g) a voe teuzet e 20 ml a zisoc'h dioksan hep dour (ennañ un nebeud takennoù trietilamin), ouzhpennet e voe 2-aminopiridin (2 mmol, 0,25 g) hag ar meskaj a voe mesket e temperadur ar gambr e-pad 2 eurvezh. Skuilhet e voe ar meskaj reaktadur e dour skorn ha trenket gant trenkenn klorhidrek diluet. Silet e voe ar skorn savet hag adkristalizet diwar ar benzen, o reiñ kristalioù glas 8 gant ur poent teuziñ a 146-148 °C hag ur produadur a 82,5% ; spektrum isruz (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm−1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.78 (s, H, NH, eskemm), 9.14 (s, 1H, CH=), 7.36-8.55 (m, 13H, heteroaromatization); Jedet evit C23H15N3O (348,38) : C, 79,07 ; H, 4,33; N, 12.03. Kavet : C, 78,93 ; H, 3,97; N, 12,36%.
Ar c'hevanaoz 4 (2 mmol, 0,7 g) a voe teuzet e 20 ml a dioksan sec'h (ennañ un nebeud takennoù trietilamin ha 2 mmol a tiourea/hanterkarbazid) ha tommet dindan adflux e-pad 2 eurvezh. An dizoloer a oa bet aezhennet e goullonder. Adkristalizet e voe an dilerc'h diwar an dioksan evit kaout ur meskaj.